São Sisto, terceiro Papa desse nome, era romano, e nasceu nos fins do século IV. O zelo com que combateu as heresias de seu tempo quando era ainda presbítero, e a honra de ser elevado ao sacerdócio num tempo em que somente se ascendia a esta dignidade pelos méritos de uma notória virtude, tudo isso faz ver qual foi a regularidade de sua juventude. Desse modo tornou-se proeminente entre o clero romano, e assíduo correspondente de Santo Agostinho.
Subindo ao trono pontifício em 26 de abril do ano 432 depois da morte do papa São Celestino I, ele reinou durante as controvérsias dos nestorianos e pelagianos e, desde o início do pontificado, dedicou todos seus desvelos em extirpar essas perniciosas heresias que recém-nascidas faziam gemer a Igreja.
O pelagianismo negava o Pecado Original e a corrupção da natureza humana, afirmando que o homem, por si só, possuía a capacidade de não pecar, dispensando dessa maneira a graça de Deus.
São Sisto, subindo à cátedra de Pedro, não somente anatematizou diante de todo povo o pelagianismo condenado pelo Concílio de Éfeso em 431, mas também refutou solidamente, em suas epístolas, os pretendidos dogmas desses hereges, forçando-os a renunciar seus erros.
Esse papa acompanhou a célebre epístola do papa São Zózimo sobre a condenação de Pelágio, com uma epístola a Santo Aurélio, bispo de Cartago, e outra a Santo Agostinho. Este, por sua vez, lhe escreveu duas cartas sobre o mesmo assunto. Na primeira o Doutor da Graça lhe dizia: “Não posso exprimir-vos o prazer que me causou a vossa carta. Não me contentei com ler a que enviastes ao santo bispo Aurélio; fiz extrair muitas cópias dela para a tornar pública, a fim de que todos possam ver quais são os vossos piedosos sentimentos acerca dos perniciosos dogmas que tendem a aniquilar a graça divina que Deus concede aos pequenos e aos grandes”.
Na segunda carta Santo Agostinho felicita-o por ter sido o primeiro a condenar publicamente os erros de Pelágio ainda quando simples sacerdote.
O Santo combateu também o nestorianismo, procurando com afeto de pai reconduzir seu fautor ao grêmio da Igreja. Mas foi em vão. Nestório morreu no exílio, sem dar nenhum sinal de arrependimento.
O santo Papa foi vítima de inúmeras calúnias. Uma delas partiu do cônsul Basso, pouco religioso, que o acusou de falsificação, crime tão enorme, que o imperador Valentiniano julgou-se no dever de convocar um sínodo de bispos para julgar o Pontífice. Nele foi declarada juridicamente a inocência de São Sisto, e reparada sua reputação.
A grande devoção que São Sisto professava à Virgem Maria, moveu-o a reparar a antiga basílica de Libério, consagrada à Augusta Mãe de Deus, que depois se chamou Santa Maria Maior. Enriqueceu-a com um altar de prata maciça e outros adornos de grande valor. O pontífice doou também à igreja de São Pedro um ornamento em prata, e obteve preciosos dons do Imperador Valentiniano III para essa igreja e para a basílica Lateranense. Outrossim, erigiu na igreja de São Lourenço colunas de pórfiro e prata, e uma primorosa balaustrada com uma imagem do Santo. Desse modo, há poucas igrejas em Roma de sua época em que não conservem algum monumento de sua piedosa magnificência.
Depois de ter governado com sabedoria consumada a Santa Sé durante oito anos, odiado pelos hereges e amado e venerado pelos fiéis, São Sisto morreu em 19 de agosto de 440, deixando a indicação de sucessor, que seria um dos maiores papas dos primeiros séculos, São Leão Magno. A Igreja indicou sua celebração para o dia de hoje, após a última reforma oficial do calendário litúrgico.