A data do nascimento deste Pontífice é desconhecida. Ele foi eleito em maio ou junho de 308, e faleceu em 309.
Durante algum tempo, desde a morte do Papa Marcelino em 304, as perseguições de Diocleciano continuaram com muita severidade. Após sua abdicação em 305 e a acessão de Maxêncio ao trono dos Césares em outubro do ano seguinte, os cristãos da capital gozaram de alguma paz. Foi então que foi possível eleger um novo Papa para a Sé que ficara vacante por dois anos. São Marcelo tornou-se subiu então ao trono pontifício.
O pontificado desse novo Papa começou numa circunstância muito difícil, pois ele encontrou a Igreja na maior confusão. Os lugares de culto e alguns dos cemitérios haviam sido confiscados, e a vida ordinária e atividade da Igreja estavam conturbadas. São Marcelo, para esse efeito, reorganizou a administração eclesiástica na Cidade Eterna, resolveu o problema do enterro dos mortos, estabelecendo o “Coemeterium Novelloe”, na Via Salária, oposto à Catacumba de Santa Priscila.
Entretanto, um caso mais sério exigiu a energia do Pontífice: numerosos cristãos que haviam apostatado durante as perseguições, agora – sob a liderança de um apóstata que tinha renegado a Igreja mesmo antes das perseguições –, exigiam violentamente serem reconciliados com a Igreja com leve penitência.
São Damaso, no poético tributo que compôs em memória de seu predecessor, diz que esse Papa amante da verdade, foi visto pelos apóstatas como seu pior inimigo, porque insistia em que deveriam fazer considerável penitência por sua culpa. Julgando muito duras propostas pelo Papa santo, esses baderneiros revoltaram-se, perturbando toda Roma, terminando a revolta em derramamento de sangue.
O imperador Maxêncio então, despoticamente, mandou o Papa para o exílio. São Marcelo faleceu pouco depois, não se tendo certeza da data de sua morte e do sepultamento.
Entretanto, de acordo com uma “Paixão de São Marcelo”, do século V ele, em vez de exilado, foi feito escravo do Imperador, passando a cuidar de seu estábulo, onde sofria toda a sorte de humilhações. Um dia, porém, conseguiu fugir e foi encontrado, sujo e doente, por Lucina – que depois viria a ser santa. Em sua casa, Marcelo recuperou-se e voltou a distribuir comunhão e a batizar, fazendo da mesma uma capela improvisada. O Imperador, porém, descobriu o seu fugitivo e ordenou que fizessem da casa de Lucina o seu novo estábulo e lá viveu Marcelo até sua morte, que embora não tenha sido violenta, seu sofrimento fez com que ele fosse considerado mártir. Ele foi enterrado na Catacumba de Santa Priscila.
É mais ou menos nessa fonte que o Martirológio Romano fala desse Papa santo no dia 16 de janeiro.
